Viren

Morphologie

Zytologische Veränderungen von HPV-assoziierten Läsionen (1)
HPV-assoziierte Veränderungen je nach Lokalisation, Infektionsphase und Läsionsgrad variabel. Koilozytäre Veränderungen v. a. bei produktiver Infektion; bei höhergradiger Dysplasie oft überwiegend Kernatypien, klassische Koilozyten ggf. fehlend. Zytologische Merkmale v. a. für die Zervix beschrieben; in Anus und Vulva teils abweichendes Bild.

Niedriggradige plattenepitheliale intraepitheliale Neoplasie (LSIL):

• Superfizial- und Intermediärzellen mit Kernvergrößerung (bis etwa 1/3 der Zellgröße und > 2,5 bis 3-fache Größe eines normalen Kerns einer Intermediärzelle) sowie diskreter, irregulärer Kernform und Kernkontur
• Koilozytäre Veränderungen - reife Plattenepithelzellen mit scharf begrenztem perinukleärem Halo, verdichtetem zytoplasmatischem Randsaum sowie vergrößerten, hyperchromatischen Kernen mit teils irregulärer Kernmembran, grobgranulärer bis unregelmäßig verteilter Chromatinstruktur und gelegentlicher Bi- oder Multinukleation

Hochgradige plattenepitheliale intraepitheliale Neoplasie (HSIL):

• Atypische Basal- und Parabasalzellen zum Teil in drei-dimensionalen und synzytialen Gruppen
• Hohe KPR mit kaum sichtbarem Zytoplasma
• Hyperchromatische Kerne mit irregulären Formen, Konturen und Kernkerben
• Verdickte Kernmembran mit grobscholligem Chromatin

Plattenepithelkarzinom (SCC):

• Verhornendes vs. nicht-verhornendes SCC
• Verhornendes SCC mit stark atypischen verhornenden Zellen, Kernpleomorphie, hyperchromatischen Kernen und einigen pyknotischen Kernen; variable Zellformen (z. B. spindelförmig, kaulquappenartig); maligne Hornperlen können vorhanden sein
• Nicht-verhornendes SCC meist mit Tumordiathese, relativ monomorphen runden Zellen mit deutlich verschobener KPR; vergrößerte Kerne mit unregelmäßigem, verklumptem Chromatin, moderater Pleomorphie und verdickter, unregelmäßiger Kernmembran; häufig „nackte“ Kerne sichtbar; meist einzelzellig oder in synzytialen Verbänden gelagert

Adenokarzinom in situ (AIS, Cervix): 

• Atypische glanduläre Zellen in Zellverbänden/flächigen Zellgruppen, selten Einzelzellen
• Vergrößerte, hyperchromatische, stratifizierte Kerne mit Palisadierung ("Chrysanthemen-artig" / "Feathering")
• Hohe KPR

Adenokarzinom (Zervix):

• Meist Tumordiathese vorhanden
• Synzytiale oder papilläre Verbände, Rosetten und dreidimensionale Zellverbände
• Meist runde bis ovale, vergrößerte hyperchromatische Kerne, mit hoher KPR, grobem Chromatin und prominenten Nukleolen
• Vakuolisiertes Zytoplasma möglich
• Im Hintergrund von AIS und/oder HSIL

Histologische Veränderungen von HPV-assoziierten Läsionen (2)
LSIL:

• Koilozytäre Veränderungen in oberflächlichen Zelllagen, mit vergrößerten Zellkernen und perinukleärer Aufhellung
• Verlust der Polarisation in der unteren Hälfte des Epithels, erhaltene Zellreifung in der oberen Hälfte
• Kondylom (Haut): exophytische Läsion mit papillärer oder verruköser Architektur und ausgeprägter Akanthose des Plattenepithels, mit fibrovaskulärem Stamm, Para- und Hyperkeratose, Koilozyten möglich
• Häufig immunhistochemisch p16 negativ

HSIL (mittel- bis hochgradige Dysplasie):

• Verlust der Zellreifung in mindestens 2/3 des Plattenepithels (mäßige Dysplasie) oder der gesamten Schichtdicke (schwere Dysplasie)
• Hohe KPR und nukleäre Atypien, wie unregelmäßige Kernkonturen und Hyperchromasie
• Häufig Mitosen, auch in den oberen Zelllagen und atypische Mitosen können vorkommen
• Kräftige blockförmige Anfärbung mit p16 (IHC)

HPV-assoziiertes SCC:

• Mehrere histologische Muster: verhornend, nicht-verhornend, basaloid, warzig (kondylomatös), papillär und lymphoepitheliomaartig
• Infiltrative, unterschiedlich große und unregelmäßig geformte Zellnester, anastomosierende Stränge oder solide Zellverbände
• Kernpleomorphie, häufige Mitosen und Einzelzellverhornung
• Frühe stromale Invasion/Mikroinvasion mit paradoxer Reifung assoziiert, gekennzeichnet durch erhöhte Eosinophilie der Epithelzellen, Zellnester mit ausgefransten Konturen und Auflockerung des Stromas
• Starke blockartige p16-Positivität

AIS (Zervix):

• Abrupter Übergang von normalem zu atypischem endocervikalem Epithel an der Oberfläche und innerhalb individueller Krypten
• Vergrößerte, hyperchromatische, pseudostratifizierte Kerne mit häufigen apikalen mitotischen Figuren
• Variabler Verlust von Muzin
• Häufig gleichzeitiges Vorkommen mit HSIL
• Kräftig p16 nukleär positiv mit hohem Proliferationsindex (Ki67)

HPV-assoziiertes Adenokarzinom (Zervix):

• Kann nicht-destruktive (AIS-ähnlich, Silva-Muster A) oder destruktive (Silva-Muster B und C) Wachstumsmuster zeigen
• Histologische Subtypen: üblicher Typ (papillär, villoglandulär, mikropapillär) und muzinöser Typ (muzinös NOS, intestinal, Siegelringzelltyp, stratifiziertes muzinproduzierendes Karzinom)
• Vergrößerte, hyperchromatische, elongierte Kerne mit häufigen apikalen Mitosefiguren und Karyorrhexis
• Stark p16-positiv mit hohem Proliferationsindex (Ki-67) sowie fehlende oder fokale schwache ER/PR-Expression, p53-Wildtyp (CAVE: seltene p16-negative HPV-assoziierte Adenokarzinome möglich)

HPV und Papillomatose des Respirationstrakt

• Koilozyten
• Metaplastische Zellen ohne aber auch mit schweren Atypien
• Verhornende Zellen
• Spindelige Zellen z.T. in dichten Verbänden gelegen
• Papilläre Zellverbände
• Bei Übergang in ein Plattenepithelkarzinom dessen typische Morphologie; eine maligne Transformation ist selten und betrifft Patienten mit bekannter pulmonaler rezidivierender respiratorischer Papillomatose (3)

Klinik

Die Übertragung erfolgt über direkten Haut-zu-Haut-Kontakt im Genitalbereich sowie über Vaginal-, Anal- und Oralsex. Koinfektionen mit mehreren HPV-Typen sind möglich. HPV-assoziierte Neoplasien betreffen unter anderem Cervix, Vagina, Vulva, Anus, Penis und Oropharynx.

Plattenepithelpapillom und Papillomatose sind seltene, vorwiegend im Kindes- und Jugendalter auftretende und häufig rezidivierende Erkrankungen, ätiologisch meist HPV-assoziiert. Bei der Larynxpapillomatose dominieren die HPV-Typen 6 und 11. Die juvenile Papillomatose ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms assoziiert, typischerweise Jahre nach Erstdiagnose, im Mittel etwa 15 Jahre.

Weiterführende Diagnostik

Zusatzinformationen

Klinisch entscheidend ist die Unterscheidung in Hochrisiko- und Niedrigrisiko-Typen. 
Hochrisiko: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59.
Niedrigrisiko: 6, 11, 40, 43, 54, 69, 70.
Haupttreiber der Progression zu invasivem Karzinom ist eine persistierende Infektion mit Hochrisiko-HPV. Plattenepithel- und Adenokarzinome der Zervix uteri sind zu 90-95%, beziehungsweise 99% mit HPV-Viren assoziiert (2).

In manchen SCC der Lunge wurde HPV nachgewiesen, jedoch bleibt die Bedeutung für die Kanzerogenese unklar. (4)

Die HPV-Impfung reduziert das Risiko persistierender, durch die Vakzine abgedeckter HPV-Typen verursachter Infektionen, Präkanzerosen und Karzinome, am besten, bevor es zur Virusexposition durch sexuelle Aktivitäten kommt. Vorangegangene Infektion erzeugt keine Immunität (5).